М. В. Исаковский родился 7 (19) января 1900 года в деревне Глотовка (ныне Угранского района Смоленской области) в бедной крестьянской семье.
Местный священник научил Исаковского читать и писать. Позже Исаковский проучился 2 года в гимназии. Первое стихотворение — «Просьба солдата» — было опубликовано ещё в 1914 году в общероссийской газете «Новь». В 1918 году вступил в РКП(б). В 1921—1931 годах работал в смоленских газетах. В 1931 году переехал в Москву.
Многие стихотворения Исаковского положены на музыку. Наиболее известны «Катюша» и «Враги сожгли родную хату» (музыка М. И. Блантера), «В лесу прифронтовом», «Летят перелётные птицы», «Одинокая гармонь» и другие. В фильме «Кубанские казаки» на музыку И. О. Дунаевского прозвучали его песни «Каким ты был, таким ты и остался» и «Ой, цветет калина».
В 1926 году М. В. Исаковский, будучи редактором газеты, помогает своему молодому талантливому земляку А. Т. Твардовскому.
В 1927 году выходит первый сборник стихов поэта «Провода в соломе», которые понравились Максиму Горькому. В результате сотрудничества с В. Г. Захаровым песни на слова Исаковского появляются в репертуаре хора им. Пятницкого. Наиболее известные из них: «Вдоль деревни», «Провожанье», «И кто его знает». По словам Александры Пермяковой, современного руководителя хора им. Пятницкого, эти песни сделали хор знаменитым. Поэма «Сказка о правде», написанная в 1945—1946, напечатана только в 1987 году.
Есть и другие оценки творчества Михаила Исаковского, отличные от мнения западногерманского профессора.
Кроме многочисленных поэтических сборников издал книгу «О поэтическом мастерстве». Также известен переводами с украинского, белорусского и других языков. Автобиографическая книга «На Ельнинской земле» (1969).
Михаил Исаковский умер 20 июля 1973 года, похоронен на Новодевичьем кладбище (участок № 7).