Варлам Шаламов родился 5 июня (18 июня) 1907 в Вологде в семье священника Тихона Николаевича Шаламова. Мать Варлама Шаламова, Надежда Александровна, была домохозяйкой. В 1914 году поступил в гимназию, но завершал среднее образование уже после революции. В 1924 году, после окончания вологодской школы 2-й ступени, приехал в Москву, работал два года дубильщиком на кожевенном заводе в Кунцеве. С 1926 по 1928 г. учился на факультете советского права МГУ, затем был исключён «за сокрытие социального происхождения» (укaзал, что отец — инвалид, не указав, что он священник).
В своей автобиографической повести о детстве и юности «Четвёртая Вологда» Шаламов рассказал, как складывались его убеждения, как укреплялась его жажда справедливости и решимость бороться за неё. Юношеским его идеалом становятся народовольцы — жертвенность их подвига, героизм сопротивления всей мощи самодержавного государства. Уже в детстве сказывается художественная одарённость мальчика — он страстно читает и «проигрывает» для себя все книги — от Дюма до Канта.
19 февраля 1929 года Шаламов был арестован за участие в подпольной троцкистской группе и распространение дополнения к «Завещанию Ленина». Во внесудебном порядке как «социально-опасный элемент» был осуждён на три года лагерей. Отбывал наказание в Вишерском лагере (Северный Урал). В 1932 году Шаламов возвращается в Москву, работает в ведомственных журналах, печатает статьи, очерки, фельетоны.
В январе 1937 года Шаламова вновь арестовали за «контрреволюционную троцкистскую деятельность». Он был осуждён на пять лет лагерей и провёл этот срок на Колыме (СВИТЛ). Шаламов прошёл золотые прииски, таёжные командировки, работал на приисках «Партизан», Чёрное озеро, Аркагала, Джелгала, несколько раз оказывался на больничной койке из-за тяжёлых условий Колымы. 22 июня 1943 года его повторно осудили на десять лет за антисоветскую агитацию, состоявшую — по словам самого писателя — в том, что он назвал Бунина русским классиком.
В 1951 году Шаламов был освобождён из лагеря, но поначалу не мог вернуться в Москву. С 1946 года, окончив восьмимесячные фельдшерские курсы, стал работать в Центральной больнице для заключённых на левом берегу Колымы в посёлке Дебин и на лесной «командировке» лесорубов до 1953 года. Своей карьерой фельдшера Шаламов обязан врачу А. М. Пантюхову, который лично рекомендовал Шаламова на курсы фельдшеров. Затем жил в Калининской области, работал в Решетниково. Результатами репрессий стали распад семьи и подорванное здоровье. В 1956 году после реабилитации вернулся в Москву.
В 1932 году Шаламов вернулся в Москву после первого срока и начал печататься в московских изданиях как журналист. Также он опубликовал несколько рассказов. Одна из первых крупных публикаций — рассказ «Три смерти доктора Аустино» — в журнале «Октябрь» (1936).
В 1949 году на ключе Дусканья он впервые на Колыме, будучи заключённым, стал записывать свои стихи.
После освобождения в 1951 году Шаламов вернулся к литературной деятельности. Однако с Колымы он уехать не мог. Лишь в ноябре 1953 года было получено разрешение на выезд. Шаламов приезжает в Москву на два дня, встречается с Пастернаком, с женой и дочерью. Однако жить в крупных городах ему нельзя и он уехал в Калининскую область, где работал мастером на торфоразработках, агентом по снабжению. И всё это время он одержимо писал один из главных своих трудов — «Колымские рассказы». Писатель создавал «Колымские рассказы» с 1954 по 1973 год. Отдельным изданием они вышли в Лондоне в 1978 году. В СССР в основном опубликованы в 1988—1990 годах. Сам писатель делил свои рассказы на шесть циклов: «Колымские рассказы», «Левый берег», «Артист лопаты», а также «Очерки преступного мира», «Воскрешение лиственницы» и «Перчатка, или КР-2». Полностью они собраны в двухтомнике «Колымские рассказы» в 1992 году в серии «Крестный путь России» издательства «Советская Россия».
Он встречался с Б. Л. Пастернаком, который высоко отзывался о стихах Шаламова. Позже, после того как правительство заставило Пастернака отказаться принять Нобелевскую премию, их пути разошлись.
Завершил сборник стихов «Колымские тетради» (1937—1956).
С 1956 года Шаламов жил в Москве, сначала на Гоголевском бульваре, с конца 1950-х — в одном из писательских деревянных домов-коттеджей на Хорошёвском шоссе (д. 10), с 1972 года — на Васильевской улице (д. 2, корпус 6). Печатался в журналах «Юность», «Знамя», «Москва», много общался с Н. Я. Мандельштам, О. В. Ивинской, А. И. Солженицыным (отношения с которым в дальнейшем перешли в форму полемики); частым гостем был в доме известного филолога В. Н. Клюевой (улица Арбат, 35). И в прозе, и в стихах Шаламова (сборник «Огниво», 1961, «Шелест листьев», 1964, «Дорога и судьба», 1967, и др.), выразивших тяжкий опыт сталинских лагерей, звучит и тема Москвы (стихотворный сборник «Московские облака», 1972). В 1960-х познакомился с А. А. Галичем.
В 1973 принят в Союз писателей. С 1973 и до 1979, когда Шаламов переехал жить в Дом инвалидов и престарелых, он вёл рабочие тетради, разбор и публикацию которых продолжала вплоть до своей смерти в 2011 году И. П. Сиротинская, которой В. Т. Шаламов передал права на все свои рукописи и сочинения.
Последние три года жизни тяжелобольной Шаламов провёл в Доме инвалидов и престарелых Литфонда (в Тушине). Тем не менее и там он продолжал писать стихи. Наверное последняя публикация Шаламова состоялась в парижском журнале «Вестник РХД» № 133, 1981. В 1981 году французское отделение Пен-клуба наградило Шаламова премией Свободы.
15 января 1982 года Шаламова после поверхностного обследования медицинской комиссией перевели в интернат для психохроников. Во время транспортировки Шаламов простудился, заболел пневмонией и скончался 17 января 1982 года.
Несмотря на тот факт, что Шаламов всю жизнь был неверующим, Е. Захарова — одна из находившихся рядом с Шаламовым последний год его жизни — настояла на его отпевании. Отпевал Варлама Шаламова протоиерей Александр Куликов, бывший впоследствии настоятелем храма св. Николая в Кленниках (Маросейка).
Шаламов похоронен на Кунцевском кладбище в Москве. На похоронах присутствовало около 150 человек. А. Морозов и Ф. Сучков прочитали стихи Шаламова.