Владимир Казимирович Шилейко родился 14 февраля (2 февраля по старому стилю) 1891 года в Петергофе. Старший сын в семье пятерых детей. Отец, Казимир Донатович Шилейко — отставной поручик, потом чиновник, два года изучал археологию в Петербургском археологическом институте и, возможно, способствовал увлечению сына Востоком.
Володя начал самостоятельно изучать древнееврейский язык с семи лет. В гимназии, которую окончил с золотой медалью в 1909 году, выучил древнегреческий и латынь, вел научную переписку с Британским музеем. С 1909 года учился в Петербургском университете, однако, через два года его учёба прервалась, — Владимир Казимирович заболел туберкулезом. К 1913 году поправился и вернулся в университет. Изучал ассириологию под руководством П. К. Коковцова и Б. А. Тураева. Переписывался с ведущими востоковедами мира (Франсуа Тюро-Данженом и другими), печатался во многих европейских научных журналах.
Кроме научной деятельности, Владимир Шилейко писал стихи (близкие к поэтике акмеизма), публиковался в российских литературных журналах. Неслучайно, самыми знаменитыми переводами Владимира Казимировича Шилейко стали переводы шумерской и аккадской поэзии.
Шилейко первым в истории русской литературы стал переводить аккадские и шумерские литературные тексты с оригинала. Им были установлены основные правила аккадского стихосложения. Шилейко принадлежат поэтические переводы гимнов, заговоров, эпических фрагментов, памятников религиозно-этической литературы, а также ритмизованные переводы шумерских царских надписей и вавилонских гадательных текстов. В архиве ученого сохранился и перевод шумерского религиозного гимна о строительстве храма в Лагаше («Цилиндр А правителя Гудеа»).
Владимир Шилейко на неполном материале, которым располагал при жизни, сделал несколько предположений, которые были подтверждены новыми археологическими данными. В частности, он предположил, что у «Сказания о Гильгамеше» есть шумерский оригинал (обнаруженный в тридцатые годы шумерологом Самюэлем Крамером), он также обнаружил параллели «Сказания о Гильгамеше» с древнегреческой мифологией и указал, что полное «Сказание о Гильгамеше» должно содержать характерный эпизод с орлом, который действительно был позже обнаружен. Кроме этого, множество неясных мест в «Сказании» были им интуитивно правильно переведены, что впоследствии подтвердило развитие шумерской грамматики и языкознания.
В статье «Текст предсказания Саргона Аккадского и его отголоски у римских поэтов» Шилейко установил параллели в формулах вавилонских гадательных текстов и поэме Лукана, а также предположил связь между образами Саргона и Эдипа. Известны также названия некоторых его докладов по истории месопотамской религии (например, «El — имя солнечного божества»), хотя их тексты до нас не дошли.
Многие гипотезы Шилейко в области истории литературы и религии получили подтверждение в трудах востоковедов, религиоведов, фольклористов, специалистов по семиотике.
В 1918 году женился на Анне Андреевне Ахматовой, знаменитой поэтессе, став её вторым мужем после поэта Н. С. Гумилева. Брак продлился пять лет, до 1922 года, однако Ахматова и Шилейко регулярно переписывались до самой смерти Владимира Казимировича, несмотря на то, что Шилейко женился вторично на Вере Константиновне Андреевой (1888—1974).
Шилейко до 1929 года работал в Ленинградском государственном университете, где сотрудничал с А. П. Рифтиным и академиком В. В. Струве, затем переехал в Москву, но через год снова заболел туберкулезом. На этот раз с болезнью ему справиться не удалось, и Владимир Казимирович скончался, не дожив до сорока лет, 5 октября 1930 года.